Setelah kehancuran Raccoon City pada 2002, virus-T secara cepat menyebar keseluruh dunia. Baik Amerika, Eropa, Asia, Afrika, dan Australia semuanya hancur menjadi lahan kering dan tandus. Sementara semua orang penghuni kota berubah menjadi zombie. Pihak Umbrella Corporation mencoba untuk menghentikan penyebaran virus ini, tapi sangat sulit untuk dilakukan. Alice, salah satu ciptaan super Umbrella kini berjalan sendirian menyusuri gurun tandus dan kering. Ia mengetahui bahwa dirinya dicari oleh Umbrella melalui pelacakan satelit. Dr. Isaac terus mencoba mencarinya, karena Alice adalah kunci utama dari pembuatan antivirus untuk menetralan pengaruh virus-T.
Sementara itu, beberapa anggota ‘ex-Raccoon City’ yang selemat seperti Carlos Olivera dan L.J. tampak mengikuti konvoi yang sebagian warga yang selamat yang dipimpin oleh Claire Redfield.
Disaat konvoi tersebut memeriksa sebuah motel untuk mencari apakah ada yang selamat, L.J. digigit oleh zombie. Namun ia tidak memberitahukannya kepada pimpinan konvoi.
Pagi harinya, tim tersebut dikejutkan oleh banyaknya burung gagak yang mencoba mencari mangsa. Carlos bersama Claire memimpin tim untuk menyelamatkan diri. Namun Nurse Betty bersama beberapa orang tewas akibat serangan burung gagak tersebut. Tak lama berselang, datanglah Alice. Dan dengan kekuatan supranaturalnya, ia membasmi serangan burung gagak tersebut.
Alice kemudian memperkenalkan diri kepada Claire dan K-Mart. Di lain tempat, tampak Dr. Isaacs bersama komputer ciptaannya bernama White Queen melihat perjalanan Alice via satelit. Dan Dr. Isaacs merencanakan sebuah penyerangan kepada Alice jika waktunya tiba nanti.
Alice menerangkan kepada Claire bahwa satu-satunya tempat yang masih aman adalah Alaska. Namun ternyata untuk sampai kesana dibutuhkan bahan bakar yang cukup, dan bahan bakar yang dimiliki tim konvoi ternyata kurang. Dan mereka memutuskan mencari bahan bakar ke kota besar terdekat yaitu Las Vegas. Dr. Isaac yang sudah mengetahui bahwa tim tersebut akan pergi ke Las Vegas langsung mendahului dan membawa beberapa zombie ganas untuk menyerang tim konvoi. Sesampainya tim konvoi di Las Vegas, mereka langsung diserang oleh zombie. Sementara L.J. yang berubah menjadi zombie lalu mengigit Carlos. Carlos akhirnya menembak mati L.J.
Sementara itu, Alice dicoba untuk dimatikan melalui komputer oleh Dr. Isaace. Namun malah satelit Umbrella yang hancur. Alice kemudian mendekati kemah tempat Dr. Isaacs bersembunyi dan langsung menghabisi semua pasukan Umbrella. Dr. Isaacs yang ketakutan langsung kabur memakai helikopter. Namun ketika Dr. Isaacs mendekati heli, ia tergigit oleh zombie bawaannya sendiri. Dr. Isaacs berhasil kabur, dan Alice tampak akan menembak heli tersebut lalu diurungkan sebab itulah satu-satunya kendaraan menuju Alaska.
Sementara itu di lab Umbrella, Dr. Isaacs berubah menjadi Tyrant dan membunuh seisi lab tersebut. White Queen mengunci Dr. Isaacs di bawah tanah. Di permukaan, Carlos yang sudah tergigit tampak muntah-muntah, dan mengatakan pada Alice bahwa sudah terlambat. Carlos kemudian menrencanakan hara-kiri untuk memudahkan tim konvoi mendekati markas Umbrella.
Alice bersama tim kemudian masuk setelah Carlos meledakkan pintu masuk. Alice meminta Claire dan K-Mart agar segera pergi, sementara Alice sendiri masuk kedalam lab. Ia terkejut karena di diluar sebelum ia masuk kedalam lab , banyak kloning dari dirinya yang mati terbunuh . Di dalam lab ia bertemu dengan White Queen dan sang komputer menjelaskan bahwa Dr. Isaacs sudah berubah menjadi monster. Alice kemudian masuk ke lab bawah tanah. tak beberapa lama kemudian, alice bertemu dengan kloningannya yang masih dalam proses. seharusnya kloningan yang belum sempurna itu tidak boleh keluar dulu. namun karena dr.Isaacs yang sudah menjadi monstr tiba2 datang dan mengagetkan, kloningan itu keluar dari kaca dan mati.
Di bagian bawah lab ia bertemu dengan Tyrant Dr. Isaacs dan bertarung sampai akhirnya Dr. Isaacs tewas oleh laser. di tempat pengecekkan kloningan alice . Namun sebelum laser yang sama mengenai Alice, kloning Alice yang ternyata masih hidup saat keluar dari tempatnya terlebih dulu mematikan laser tersebut.
Di Jepang, pihak Umbrella Jepang memutuskan semua riset akan dilanjutkan di markas Umbrella Jepang setelah markas di AS hancur. Namun sebelum mereka memulai, Alice muncul lewat hologram dan berkata akan mengejar mereka bersama teman-teman Alice.
Film ini berakhir dengan Alice dan kloningnya yang melihat ribuan kloning Alice ditempat yang sama.
